Tag: folinsyre

Forandringer i vor tid

Claus Hancke

29. november 2007

Her er nogle udpluk af de seneste måneders nyheder om sundhed og levevis i en overbefolket og forvirrende verden.

Udplukkene er løsrevne og tilfældige, men taler deres eget sprog om sundhedsvæsenets afmagt over for følger af civiliserede menneskers levevis. Alle maner til eftertanke.

Medicin bruges stadig oftere som modgift mod følgerne af unaturlig ernæring, afhængighed af nye stimulanser, mangel på motion m.m. Det er symptombehandling.

Udplukkene er til overvejelse efter behag. De er kun brudstykker af et mønster, men illustrerer både status og en udvikling, vi er midt i – samt et påtrængende behov for nytænkning.

10.355 offentligt ansatte englændere blev fulgt gennem 18 år, fra de var 35-55 år gamle. Hvordan gik det med helbredet? Som 70-årig var en mand i høj stilling lige så rask som en otte år yngre i bunden af pyramiden. Hvorfor? Tendensen kendes også i Danmark. (1)

WHO har på et møde i Danmark råbt vagt i gevær: Bakterier viser tiltagende resistens, og nye antibiotika kan ikke udvikles hurtigt nok. Årsagen er bl.a. overforbrug i landbruget. Som led i en ny, nødvendig strategi foreslås vigtige antibiotika forbeholdt mennesker – i hele verden! (2)

Vi er på vej væk fra det spiseforstyrrede skønhedsideal, som har hærget siden 1960-erne. Der er dog lang vej til idealet i 1950. Dette år vejede Miss Sverige, der målte 170 cm., 68 kilo – 16 kilo mere end en nutidig playboymodel af samme højde. 1978-98 var 70% af Playboy’s modeller undervægtige. (3)

Som bekendt bruger mange mænd Viagra. Måske skulle de fleste hellere bruge knibeøvelser som dem, kvinder udfører efter en fødsel. Intensive øvelser medførte allerede efter tre måneder forbedring af rejsningen hos 35% og fuld normalisering hos 40% af mændene. (4)

I 1994 fandt man i Danmark mindre end 50 infektioner med stafylokokker, der ikke kunne bekæmpes med gængse antibiotiske midler. I 2002 var tallet fordoblet. I 2005 var det 17-doblet. Disse resistente stafylokokker fandtes før kun på sygehuse. Nu møder man dem ude i samfundet.

Mange kvinder får brystkræft, men ernæringen påvirker risikoen. Risikoen stiger ca. 20% for hver genstand, kvinden drikker daglig. Men denne stigning elimineres tilsyneladende af B-vitaminet folinsyre. Den femtedel af svenske kvinder, der får mest folinsyre, har samlet halvt så stor risiko som dem, der får mindst. (5)

3,6 millioner amerikanere bruger ifølge “Time Magazine” narkotika, mens fire millioner har et tvangspræget forhold til mad. Mange er afhængige af TV og PC. Hele 15 millioner er afhængige af shopping. Er det især kvinder? Andre 15 millioner er afhængige af sex. To tredjedele af dem er mænd. (6)

Ernæring og indlæring følges ad, og alt for mange børn spiser underlødigt. På en skole i Vejle viste det sig, at op til 25% af eleverne i ottende-klasserne manglede D-vitamin og burde have tilskud. Manglen skyldes dels, at børnene får for lidt sol – de lever inde – dels at de får for lidt fed fisk.

En midaldrende kvinde, der får intensiv motion en halv time én gang om ugen – mange får mindre – halverer sin risiko for hjertedød. Yderligere motion forbedrer ikke resultatet. Hos mænd nedsættes risikoen med 40%. Begge dele ifølge observationer af 56.000 nordmænd gennem 16 år. (12)

40% af 25-44-årige kvinder har de sidste 14 dage været generende trætte. Det er mere end tre gange så mange som i 1987. Samme klage har hver fjerde jævnaldrende mand. Det er en firedobling siden 1987. Lidt færre folkepensionister – men dog omkring dobbelt så mange som i 1987 – er trætte. (9)

Kan brug af TV som babysitter ødelægge et barns fremtid? Mange børn ser TV to timer daglig! Det gør noget ved hjernen. En undersøgelse af godt 1.300 børn viste, at for hver time et treårigt barn dagligt ser TV, stiger risikoen 10% for, at barnet har unormalt nedsat koncentrationsevne som syvårig. (10)

November 2007 vedtog forskere fra en række store lande en opfordring til EU om snarest at forbyde amalgam i plomber. Der henvises til den stejlt voksende viden om amalgam-kviksølvs utvivlsomme skadevirkninger, herunder skade på hjerne, nerver, immunforsvar og hormonbalance. (11)

I forhold til indbyggertallet har Danmark ca. 50% flere læger end USA og England. Vi har også flere end Tyskland og Frankrig og uddanner årligt flere end næsten alle andre. Gennemsnitligt lever vi trods dette kortere end i de fleste EU-lande. Hvad kan vi gøre? Vi anskaffer flere læger ved import. (7)

Jorden bebos nu af 6,5 milliarder mennesker. Om godt 40 år er der 50% flere. Dette er ikke det mest alarmerende. I 2050 vil antallet af oldinge (80 år eller ældre) ifølge FN være knap to milliarder, rundt regnet lige så mange som hele Jordens befolkning i 1930. Næsten alle oldingene vil f.eks. have knogleskørhed. (8)
Niels Hertz.


Referencer.
1. Chandola et al. BMJ 2007;334:990 (12 May), doi:10.1136/bmj.39167.439792.55 (published 27 April 2007)
2. DTU’s fødevareinstitut. Mail 4.6.07
3. International Journal of Obesity (2001) 25, 590592
4. J Impotence oct 2007
5. Am J Cl Nutr 9.8.07
6. Time Magazine ca. 1.9.07
7. Tal fra OECD I Dagens Medicin 11.10.07 Nr 30 p 10
8. http://www.un.org/esa/population/publications/worldageing19502050/
9. Statens Institut for Folkesundhed 2005.
10. Pediatrics 2004 Apr;113(4):708-13.
11. Luxembourg Appeal 10.11.07
12. “A single weekly bout of exercise may reduce cardiovascular mortality: how little pain for cardiac gain? ‘The HUNT study, Norway’,” Wisloff U, Nilsen TI, et al, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil., 2006; 13(5): 798-804.

Folinsyre mod hjerneblødning – og for at huske

Claus Hancke

12. juni 2007

Man skal huske sin folinsyre. Ellers glemmer man den.
Det lyder som sludder, men det er det ikke.

Folinsyre er med til at holde hjernen i form, og er man i underskud, får man måske problemer med at tænke klart og huske, når man bliver ældre.

Folinsyre er det vitamin, kvinder i den fødedygtige alder bør tage (0,4 mg om dagen), med mindre de er 100% garderet mod graviditet. Langt fra alle gør det, selv om folinsyre forhindrer, at barnet dømmes til livsvarig invaliditet på grund af rygmarvsbrok – eller fødes med læbespalte eller læbe-ganespalte! At også detforebygges er såkaldt ny viden (1), hvilket bare vil sige, at det blev påpeget – men ignoreret – for over tyve år siden.

Men folinsyre hjælper altså også på hukommelse og tænkeevne. Hvor ved man det fra? Den engelske neurolog Edward Reynolds påviste det for 40 år siden i en artikel i The Lancet. Han havde vist det på 26 epilepsi-patienter, som var blevet bragt i underskud af den medicin, de fik (2). Når de fik folinsyre, gik det bedre, men det glemte man.

Nu er der nye undersøgelser. En enkelt er dog negativ. Forfatterne til den konkluderede, at folinsyre ikke nytter – den kognitive funktion, altså tænkeevnen, blev ikke bedre hos forsøgsdeltagere, der havde fået 0,4 mg folinsyre om dagen (foruden B12-vitamin, som de var i let underskud med) (3).

Det er der dog en simpel forklaring på: Forsøget varede kun 24 uger. Det er ikke nok, hvilket vil fremgå neden for. Men først et par andre resultater.

I februar kunne man i American Journal of Clinical Nutrition læse, at jo mere udtalt ældre mangler folinsyre, jo værre står det – statistisk set – til med deres kognitive funktion. Sandsynligheden for kognitiv svækkelse var mere end fordoblet hos personer med underskud af folinsyre (4). Dem med underskud er der mange af, for folinsyre findes overvejende i lever og grønne blade, dvs. det som mange skubber til side eller pakker ind i servietten.

20% færre hjerneblødninger
Mangel på folinsyre påviser man i grove træk ved at finde forhøjede blodværdier af stoffet homocystein. Det er en aminosyre, som er giftig for bl.a. blodkarrene og mistænkes for at give åreforkalkning – men som organismen alligevel danner. Normalt neutraliseres den (bl.a.) af folinsyre. Mangler folinsyre, stiger blodets indhold af homocystein.

Også i Sverige har man fundet sammenhæng mellem homocystein og kognitiv svækkelse (5). Her viste det sig, at ældre med dokumenterede hukommelsesproblemer forholdsvist tit havde forhøjet homocystein. Det gjaldt dog kun, når den dårlige hukommelse hang sammen med åreforkalkning, som man jo mistænker homocystein for at fremme!

Oven i dette har hollændere nu i et regulært lodtrækningsforsøg påvist, at tilskud af folinsyre (0,8 mg dgl.) til 50-70-årige – foruden at sænke homocystein – statistisk sikkert forbedrer de “hjernefunktioner, der har tendens til at forfalde med alderen”. Både hukommelse, reaktionsevne og evnen til at tale flydende og hurtigt hjalp det på. Forsøget varede tre år – så meget skal der til (6).

Som om det ikke var nok har en samlet opgørelse af otte lodtrækningsforsøg nu vist, at risikoen for hjerneblødning – som følge af åreforkalkning – gennemgående aftager ca. 20%, når man tager folinsyretilskud. Forsøg, der varede mere end tre år, viste det bedst. Deltagere, der allerede havde haft en hjerneblødning, var mindre beskyttede, og var man så heldig at bo i et land (USA, Canada), hvor fødevarer lovmæssigt bliver beriget med folinsyre, var virkningen selvfølgelig også mindre (7).

Så heldige er vi ikke. Vi må tage tilskud – mens vi husker det. Dosis kunne være 0,4-0,8 mg om dagen.
Niels Hertz


Referencer:
1) Bille C et al. Folic acid and birth malformations. BMJ 2007;334:433-34.
2) Reynolds E. Folate and aging. Lancet 2007;;369:1601.
3) Eussen SJ et al. Effect of oral vitamin B12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: A randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;84(2):361-70.
4) Haan M et al. Homocysteine, B-vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: Results from the Sacramento area latino study on aging. Am J Clin Nutr 2007;85:511-7.
5) Nilsson K et al. Plasma homocysteine is elevated in elderly patients with memory complaints and vascular disease. Dement Geriatr Cogn Discord 2007;23(5):321-6.
6) Durga J et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: A randomised double blind controlled trial. The Lancet 2007;369:208-16.
7) Xiaobin Wang et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. The Lancet 2007;369:1876-82.

www.bmj.com
www.thelancet.com
www.ajcn.org

Falsk propaganda mod vitaminer

Niels Hertz

30. november 2005

En skræmmende artikel i Ekstrabladet hævder, at man bliver syg af B-vitamin og får hjertesvigt af E-vitamin. Påstandene er fusk og fordrejning.

Nedladende vurderinger af vitamintilskud er ganske almindelige. De stammer sjældent fra sagkyndige, men ofte fra folk, der ved noget om noget andet og derfor mener, de ved noget om alt.

Som regel hedder det, at vitaminerne kun giver dyr urin og overhovedet ikke hjælper mod noget som helst. Somme tider smøres der tykkere på:
Vitaminerne er giftige! Som forleden i en stort opsat artikel i Ekstra Bladet: Du bliver syg af kosttilskud, sagde overskriften. Længere nede fremgik det, at man ikke alene blev syg. Man døde!

Hver gang den slags udtalelser dukker op, er der folk, der bliver bange. De kan ikke forestille sig, at nogen vil skrive noget i Ekstra Bladet, hvis det ikke er sandt. Men det er der desværre skribenter, der ikke generer sig for. Det fremgår af den nævnte artikel, som især bygger på to grove, falske påstande. Her tager vi dem bagfra.

”Det sidste nye var så B-vitaminet folinsyre, som også skulle kunne beskytte mod hjertesygdom. For nylig viste en stor norsk undersøgelse, at folinsyre ikke gjorde brugerne mindre hjertesyge. De blev derimod syge af pillerne”.

Stemmer det? Nej. Det er forkert. I det norske lodtrækningsforsøg (det hed NORVIT) fik ca. 900 personer, der havde haft blodprop i hjertet, gennem 3-4 år tilskud af 0,8 mg folinsyre om dagen. Tabellen viser den relative dødelighed og hyppighed af blodprop i hjertet hos dem, der fik folinsyre og dem, der fik snydepiller (placebo).

……………………………Folinsyre……Placebo
Blodprop i hjertet…….57,9…………….59,2
Samlet dødelighed…..28,7……………31,7

Som det ses, var den samlede dødelighed 9 % lavere, hvis man fik folinsyre i stedet for placebo. Risikoen for blodprop var også nedsat. Hvordan stemmer det med, at folk ”blev syge (underforstået hjertesyge) af pillerne”? Svaret er, at det stemmer ikke. Ingen af forskellene var ganske vist statistisk sikre. Der var tale om en tendens. Men det er jo ikke det samme som at undersøgelsen viste det modsatte af tendensen.

Og nu til den første påstand. Den handler om E-vitamin. Man hævdede, at E-vitamin skulle beskytte mod hjertesygdom, hedder det, men ”da de store videnskabelige undersøgelser kom, viste det sig, at det… gav… hjertesvigt, blødninger og øget risiko for at falde død om”.

Hjertesvigt. Den påstand må stamme fra HOPE-TOO-undersøgelsen, den eneste af de mange undersøgelser med til sammen langt over 100.000 deltagere, hvor man har fundet hjertesvigt af E-vitamin-behandling.

I HOPE-TOO deltog 4.000 svært åreforkalkede personer. De af dem, der fik E-vitamin (400 ie/dagligt), fik en anelse oftere svækket hjerte. Forskellen var statistisk usikker, dvs. at den kunne være tilfældig. Det samme tyder jo fraværet af hjertesvigt i alle de andre undersøgelser på.

Til gengæld fandt man i HOPE-TOO en let nedsat risiko for lungekræft, og den var sikker. Men da heller ikke dette er fundet i andre undersøgelser, er det urimeligt at nævne det. Det kan være tilfældigt alligevel.

En anden ejendommelighed ved HOPE-TOO var, at selv om deltagerne fik 25 gange så meget E-vitamin som anbefalet, kunne det ikke ses på blodprøverne. Gennemsnitligt havde deltagerne meget lidt E-vitamin i blodet, trods de store tilskud. Koncentrationen i blodet (17,6 mmol/l) lå endda i underkanten af normalområdet (12-42 mol/l). Enten har deltagerne ikke taget vitaminerne, eller de har f.eks. taget dem på fastende mave, så de ikke blev opsuget fra tarmen. Hvor bliver så E-vitaminforsøget af?

Med andre ord: Her misbruges et enkelt, garanteret vildledende, resultat fra ét mindre forsøg – som ”kendsgerning”. Det er fusk og fordrejning. Og for en ordens skyld: At man skulle få blødning, endsige dø af E-vitamin i de nævnte doser, er grebet ud af luften. Derimod forebygger vitaminet, i dyreforsøg, maveblødning forårsaget af aspirin.

Professor Maret Traber, Oregon State University, anses for en af verdens førende E-vitaminforskere. Hun anbefaler E-vitamin ved en række kroniske helbredsproblemer, herunder hjertesygdom. Louis Ignarro, der fik Nobelprisen i 1998 for sin forskning i blodkar, anbefaler utvetydigt E- og C-vitamin til forebyggelse af åreforkalkning. Det virker, siger han.

Hvad selv nok så store berømtheder mener, er naturligvis i sig selv intet argument. Det er substansen, der tæller. Men alligevel. Hvis man frit kan vælge sine rådgivere, står man sig nok ved at foretrække de kyndigste – og de mest pålidelige.
Niels Hertz


Referencer:
1. A. Astrup. Du bliver syg af kosttilskud. Sund og Slank. Ekstra Bladet. 26.11.05.
2. The HOPE and HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer. JAMA 2005;293:1338-47.
3. Bonaa KH. NORVIT: Randomized trial of homocysteine-lowering with B-vitamins for secondary prevention of cardiovascular disease after acute myocardial infarction. Program and Abstracts from the European Society of Cardiology Congress 2005; September 3-7, 2005; Stockholm, Sweden. Hot Line II. Iflg. Linda Brooks. NORVIT: The Norwegian Vitamin Trial. Medscape Sept. 2005. (Ikke publiceret i trykt medie).

www.eb.dk
jama.ama-assn.org
www.medscape.com/home
http;//www.iom.dk

B12 og folinsyre nedsætter risikoen for blodprop i hjernen

Claus Hancke

31. oktober 2005

Efter at amerikanerne fra 1996 har fået tilskud af folinsyre i kosten, er hyppigheden af blodprop i hjernen faldet 15 %. Nu viser forsøg, at tilskud af B12-vitamin oveni sænker risikoen yderligere markant.

Umiddelbart lyder det simpelt: Man ved, at mennesker med højt indhold af aminosyren homocystein i blodet har forhøjet risiko for blodprop i hjernen og i hjertet. Man ved også, at man kan sænke homocystein med folinsyre samt i mindre grad med B6- og B12-vitamin. Da amerikanerne fra 1996 begyndte at berige kornprodukter med folinsyre, faldt både gennemsnits-amerikanerens homocystein og hyppigheden af blodprop i hjernen med omkring 15 % på tre år.

Pengene passer, og herefter er resultatet næsten på forhånd indlysende, hvis man vil foretage et lodtrækningsforsøg, hvor hver anden deltager får folinsyre, B6- og B12-vitamin. Selvfølgelig får de færre blodpropper i hjernen.

Men virkeligheden er mere broget. I Norge lavede man sådan et forsøg (NORVIT) med 3.750 patienter, der netop havde overstået en blodprop i hjertet. I 3,5 år fik de tilskud af enten folinsyre (0,8 mg), B6-vitamin (40 mg), begge dele eller blindtabletter (placebo). Blandt dem, der kun fik folinsyre, faldt dødeligheden ca. 10 %, dog ikke statistisk sikkert. Men i de to andre grupper var dødstallene forøget, heller ikke dette statistisk sikkert.

Måske er det for sent at begynde at tage tilskud, når man allerede er svært forkalket. Eller, som det vil fremgå, måske var det mere afgørende, at nordmændene ”glemte” at give deltagerne B12-vitamin.

Også i USA har man nemlig gjort et forsøg (VISP). Det var med personer, der var kommet sig efter en blodprop i hjernen, men jo havde forhøjet risiko for en ny. Heller ikke amerikanerne fandt ganske vist i første omgang nogen effekt. Tilskud af folinsyre (2,5 mg), B6-vitamin (25 mg) og B12-vitamin (0,4 mg) gjorde hverken fra eller til mht. dødelighed eller risiko for blodprop i hjernen. Derfor standsede man simpelthen forsøget efter to år. Det var nytteløst, mente man.

B12 nytter, hvis det optages
En nærliggende forklaring kunne være den nævnte berigelse af kornprodukter med folinsyre. Det gennemsnitlige homocystein var jo allerede faldet med ca. 15 % hos amerikanerne. Under forsøget faldt det kun 2 % yderligere.

Men amerikanerne har alligevel siden studeret tallene nøjere. Derved opdagede de især én vigtig fejlkilde: Mange af de 3.680 ældre deltagere havde nedsat optagelse af B12-vitamin fra tarmen og havde derfor forholdsvis lidt B12 i blodet (mindre end 250 pmol/l). Dette ses tit hos ældre, og man ved nu, at disse ældre behøver tilskud på mindst 1.000 mikrogram B12-vitamin om dagen. Men deltagerne havde kun fået 400.

Hvordan ville det se ud, hvis man nu så bort fra disse deltagere og koncentrerede sig om dem med normal B12-optagelse? Det besluttede man at undersøge. Man så samtidig bort fra deltagere med nedsat nyrefunktion, da også de reagerer trægt på disse tilskud. Endelig så man naturligvis bort fra deltagere, der på forhånd var i medicinsk behandling med B12.

Tilbage var 2.155 personer, som ikke havde problemer med at optage B12. I denne store gruppe havde tilskuddene både sænket homocystein yderligere og mindsket den samlede risiko for død, blodprop i hjertet eller blodprop i hjernen – med 21 %! Behandlingen hjalp altså alligevel; endda meget, når evnen til B12-optagelse var intakt.

Som anført ser det ud til, at berigelsen af kornprodukter med folinsyre har nedsat amerikanernes risiko for blodprop i hjernen med ca. 15 %. Nu lader det til, at et solidt tilskud af B12-vitamin oveni kan nedsætte den markant mere – men de mange ældre, som optager B12-vitamin dårligt, behøver antageligt større tilskud.

Dette er facit p.t. Det skal efterprøves, før det er godkendt. Men indicierne er der.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Toole JF, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA. 2004 Feb 4;291(5):565-75.
2. Bonaa KH. NORVIT: Randomized trial of homocysteine-lowering with B-vitamins for secondary prevention of cardiovascular disease after acute myocardial infarction. Program and Abstracts from the European Society of Cardiology Congress 2005; September 3-7, 2005; Stockholm, Sweden. Hot Line II. Iflg. Linda Brooks. NORVIT: The norwegian vitamin trial. Medscape sept. 2005. (Ikke publiceret i trykt medie)
3. Spence DJ et al. Vitamin intervention for stroke prevention trial. An efficacy analysis. Stroke 2005;36:2404-2409.

jama.ama-assn.org
www.medscape.com
stroke.ahajournals.org
www.iom.dk

Grønt og vitaminpiller beskytter mod Alzheimer

Claus Hancke

30. august 2005

Ifølge en amerikansk undersøgelse har ældre, der får folinsyre nok, 55 % mindre risiko for at blive senile af Alzheimer’s demenssygdom.

Mangel på B-vitaminet folinsyre er antageligt den mest udbredte mangel-tilstand i Danmark. Kun de færreste tygger sig igennem de 2-300 gram grønne grønsager, der skal til hver dag, hvis man vil have de anbefalede 0,3 mg via kosten. I USA anbefales 0,4 mg, men her er kornprodukter lovmæssigt beriget med folinsyre.

De fleste kvinder ved godt, at hvis planlægger graviditet, bør de tage folinsyre (0,4 mg/dag) for at undgå risikoen for at føde et barn med rygmarvsbrok. Færre ved, at meget taler for, at folinsyre også beskytter mod åreforkalkning og endda visse former for kræft.

At folinsyre desuden forebygger Alzheimers demens, har flere undersøgelser tydet på. Men nu indledes det første nummer af et nyt tidsskrift for den amerikanske videnskabelige Alzheimer-forening med et særdeles håndfast resultat: Ældre, som mindst får de anbefalede 0,4 mg folinsyre om dagen, får mindre end halvt så tit Alzheimer som andre!

Hvis dette ikke kun er et statistisk sammentræf, er betydningen enorm. Hver femte voksen får før eller siden Alzheimer, og de færreste får måske de beskyttende 0,4 mg folinsyre om dagen. Næsten alle (87 %) dem, der nåede målet i den amerikanske undersøgelse, tog vitaminpiller som tilskud.

Undersøgelsen fulgte 579 ældre mænd og kvinder. Blandt dem fik 57 Alzheimer i løbet af de følgende ni år, men risikoen var altså klart formindsket (til 45 %) hos den tredjedel, der fik folinsyre nok. Det er vigtigt at vide, at det var underordnet, om folinsyren stammede fra grønsager eller vitamintilskud. Man fandt ingen tilsvarende sammenhæng med andre vitaminer.

Dette fund støttes af andre, men det må understreges, at det kun viser sammenhænge, ikke årsager. På den anden side kan man let forestille sig en årsags-sammenhæng. Alzheimer skyldes aflejring i hjernen af stoffet beta-amyloid, der er så giftigt for hjernecellerne, at de kan dø. Ved mangel på folinsyre stiger kroppens indhold af det ligeledes skadelige homocystein, der derfor kan tænkes at forstærke giftvirkningen af beta-amyloid. Dette understøttes faktisk af dyreforsøg.

En anden forklaring har at gøre med folinsyrens betydning i det såkaldte ét-kulstof-stofskifte. Sammen med bl.a. B12-vitamin er folinsyre ansvarlig for leveringen af ganske små biokemiske byggesten – såkaldte metylgrupper, der indeholder ét kulstofatom. Disse små byggesten bruges i opbygningen af en mangfoldighed af proteiner foruden DNA. Mangel på folinsyre kan derfor gå ud over de mekanismer, der normalt hindrer aflejring af beta-amyloid. Også dette støttes af videnskabelige forsøg.

Dannelsen af beta-amyloid med den efterfølgende ødelæggelse af hjerneceller er imidlertid en særdeles kompliceret proces, hvor både adskillige enzymer, DNA, proteinstoffer der tager sig af kolesterol, frie iltradikaler m.m. spiller en rolle.

Dette afspejles i den amerikanske Alzheimer-forening’s meget generelle leveråd til dem, der vil slippe for Alzheimer: Forbliv psykisk og fysisk aktiv, spis fedtfattigt og hold kolesterolet nede. Få desuden rigeligt med mørkt farvede frugter og grønsager.

Det er i disse grønsager og frugter, man finder folinsyre. Det nye er, at der nu, ganske vist med forbehold, peges langt mere direkte på netop folinsyre som forebyggende faktor.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Corrada MM. et al. Alzheimer’s & Dementia. 2005;1:11-18.
2. Fuso A. et al. S-adenosylmethionine/homocysteine cycle alterations modify DNA methylation status with consequent deregulation of PS1 and BACE and beta-amyloid production. Mol Cell Neurosci. 2005 Jan;28(1):195-204.
3. Quadri P. et al. Homocysteine, folate and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease aqmd vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004,80:114-22

www.sciencedirect.com/science
www.ajcn.org
www.iom.dk

B6-vitamin mod tyktarmskræft

Claus Hancke

14. juni 2005

Alkohol forhøjer risikoen for flere former for kræft. Det kan skyldes, at alkohol forstyrrer bestemte livsvigtige stofskifteprocesser. Men B6-vitamin og folinsyre synes at genoprette skaden.

Tillader man sig 1-2 glas rødvin om dagen, forlænger man sandsynligvis livet og hjælper sig selv mod åreforkalkning. Det er en kendt sag. Samtidig forhøjer man imidlertid sin risiko for f.eks. brystkræft og tyktarmskræft. Det er også en kendt sag. Mindre kendt er det, at denne ulempe tilsyneladende kan elimineres med B-vitaminerne folinsyre og B6-vitamin. Når alkohol udgør en kræftrisiko, er det måske fordi alkohol griber ind i netop de processer, som de to vitaminer varetager.

For ca. to år siden opdagede man, at alkohol tilsyneladende ikke forhøjer risikoen for brystkræft hos kvinder, hvis de får folinsyre nok. I 2004 viste noget tilsvarende sig mht. tyktarmskræft i en opfølgning af ca. 500.000 mænd og kvinder i flere lande. Risikoen var i denne undersøgelse forhøjet med 30 %, hvis man fik mere end to genstande daglig, men den var ikke forhøjet hos dem, der fik mest folinsyre. Samme resultat kom man til i en svensk undersøgelse af kræft i æggestokkene.

Nu viser en ny svensk undersøgelse, at det samme gælder for B6-vitamin, også kaldet pyridoxin. 61.433 kvinder, hvis kost blev undersøgt i årene 1987-90 og igen i 1997, blev fulgt i gennemsnitligt 14,8 år. I den periode fik 805 af kvinderne kræft i tyktarmen. Den femtedel der fik mest B6-vitamin, havde en tredjedel lavere risiko for tyktarmskræft.

Den beskyttende virkning af vitaminet var imidlertid særligt stor hos kvinder med et regelmæssigt alkoholforbrug. Hvis man fik mindst to genstande om ugen og hørte til den femtedel, der fik mest B6 i kosten, kunne man glæde sig over en risiko for tyktarmskræft, der kun var godt en fjerdedel (28 %) så høj, som hvis man havde hørt til dem, der fik mindst.

B6-vitamin spiller lige som folinsyre og B12-vitamin en rolle for det såkaldte 1-kulstof-stofskifte. Det betyder, at det bl.a. har til opgave at danne kemiske grupper (metylgrupper), der kun indeholder ét kulstofatom, og som bruges i opbygning af enzymer, cellernes arvemateriale (DNA) m.m.

Disse vitaminer leverer altså smådele til organismens forskellige konstruktions-opgaver. Alkohol forstyrrer denne leverance, hvilket kan være forklaringen på, at alkohol øger risikoen for kræft – eller en del af forklaringen. Til gengæld ser det altså ud til, at forstærkelse af 1-kulstof-stofskiftet med folinsyre og B6-vitamin gør skaden god igen.

Gode kilder til B6-vitamin er kød, lever, nyre, gær, fuldkorn (altså ikke grovboller), nødder og grønne grøntsager. Fuldkorn har før været en afgørende kilde til B6-vitamin, men afskalningen af alt korn har medført, at mennesker gennemgående har betydeligt mindre B6-vitamin i blodet end f.eks. husdyr. Det er svært at få de anbefalede daglige 1,7 mg i kosten

Folinsyre findes især i lever, grønne grønsager og gær. I praksis er den vigtigste kilde grønne grønsager. Dem får de færreste nok af. Seks om dagen hedder det jo.

Forfatterne til den aktuelle undersøgelse, der er udført på Karolinska sygehuset i Stockholm, konkluderer forståeligt, at deres fund kan være væsentligt for forebyggelsen af tyktarmskræft, både fordi mange bruger alkohol, og fordi befolkningens B6-status let kan forbedres med bl.a. kostforandring og vitamintilskud.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Vitamin B6 intake, alcohol consumption, and colorectal cancer: a longitudinal population-based cohort of women. Gastroenterology. 2005 Jun;128(7):1830-7.
2. Eunyoung Cho et al. Alcohol intake and colorectal cancer: A pooled analysis of 8 cohort studies. Annals of Internal Medicine 2004;140:603-13.

www.gastrojournal.org/scripts/om.dll/serve
www.annals.org
www.iom.dk

Mangel på B-vitamin giver demens

Claus Hancke

18. april 2005

Ifølge én amerikansk undersøgelse svækker folinsyre ældres hukommelse. Ifølge en anden sker det modsatte. Indirekte tyder stort set alle undersøgelser på, at folinsyre forebygger både åreforkalkning og demens.

B-vitaminet folinsyre forebygger som bekendt medfødt rygmarvsbrok. Men det kan også sænke blodets indhold af homocystein, et biprodukt i stofskiftet, der bl.a. fremmer åreforkalkning. Forhøjet homocystein er lige så farligt som kolesterol: Op til 40 % af alle tidligt åreforkalkede har forhøjet homocystein.

At homocystein også skader hjernen, tyder mindst 20 undersøgelser på. Med næsten usvigelig sikkerhed har man fundet, at demente gamle har mere homocystein i blodet end andre, og at hukommelsesprøver klares bedst af dem, der har mindst homocystein. Et klart argument for folinsyre.

Men helt uventet er der nu dryppet malurt i bægeret. En undersøgelse fra Rush University i Chicago har vist, at det kan forholde sig modsat. Får man som ældre mere end de i USA typiske 0,4 mg folinsyre om dagen, går det hurtigere ned ad bakke med hukommelsen.

I alt 3.718 personer over 65 blev fulgt i fem-seks år efter at have oplyst om deres spisevaner. Tre gange blev de psykologisk testet. Resultatet var det samme, uanset om de fik folinsyren fra kosten eller som tilskud. Hukommelsen aftog hurtigst hos dem, der fik mest folinsyre.

Skyldes resultatet tilfældigheder? Det undrer i hvert fald, at de 20 %, der fik mest folinsyre (0,7 mg dgl.), som udgangspunkt klarede sig langt bedre end resten i de psykologiske tests. Ganske vist forringedes deres hukommelse lidt hurtigere, men de havde også betydeligt mere at tage af. Hvorfor havde de det, hvis folinsyre skader?

Dertil kommer, at så sent som i februar 2005 offentliggjorde læger fra UCLA universitetet i Californien et diametralt modsat resultat. Blandt 499 velfungerende 70-79-årige fandt man mest folinsyre i blodet hos dem, der huskede bedst. Og nok så vigtigt: De havde syv år senere også bevaret deres åndsevner langt bedre.

Ingen forklaring
Hvilken af delene passer? Hvis sandheden skal findes i Chicago-undersøgelsen, skal den måske søges i samarbejdet mellem B12-vitamin og folinsyre.

Begge vitaminer mindsker blodets homocystein, og begge har som hovedopgave at levere små kemiske enheder – der kun indeholder étkulstofatom – til opbygning af andre molekyler. Folinsyre afleverer sine enheder til B12-vitamin, som sender dem videre til – homocystein. Derved neutraliseres homocystein og bliver til en uskadelig aminosyre. Og blodets indhold af homocystein falder.

Uanset om man mangler B12-vitamin, folinsyre eller begge dele, vanskeliggøres altså transporten af étkulstofenhederne. Det fører i alle tre tilfælde til en særlig type blodmangel, som kendes på, at de røde blodlegemer er unormalt store. Men symptomerne ved B12- og folinsyremangel er alligevel ikke ens.

Ved folinsyremangel får man ikke nervebetændelse, altså nerveskade. Det gør man ved B12-mangel. Blodmanglen ved B12-mangel kan ophæves med folinsyre. Det kan nervebetændelsen ikke. B12-vitamin har en virkning på nervevæv, som folinsyre ikke har.

Op til 30 % af alle ældre har påviselig B12-mangel, oftest i let grad. Man kan forestille sig, at store mængder folinsyre forstærker B12-manglen i nervesystemet ved at blokere de små mængder B12 med étkulstofforbindelser. Det kunne stemme med et andet fund i Chicago-undersøgelsen: Hukommelsen aftog 25 % mindre hos dem, der fik mest B12-vitamin.

Undersøgelsens leder, Martha Clare Morris, mener, at måske maskerer folinsyre den blandt ældre udbredte B12-mangel. Det er omtrent det samme. I begge tilfælde bør konsekvensen være, at ældre får mere B12-vitamin, ikke mindre folinsyre, som beskytter dem på andre områder.

Dette er budskabet, hvis man da ikke vælger at tro, det nye fund er en tilfældighed og sandheden den modsatte. Det er faktisk også sandsynligt. Men foreløbig er Morris’ konklusion enkel: – Vi ved ikke, hvad der foregår, siger hun.

Op til ca. hver tredje ældre har påviselige tegn på let B12-mangel. Hvis undersøgelsen fra Chicago taler sandt, bør de muligvis ikke spare på folinsyren, men hellere få B12-vitamin nok.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Morris MC et al. Dietary folate and vitamin B12 and cognitive decline among community-dwelling older persons. Arch Neurol 2005;62:641-5.
2. Austin RC et al. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherthrombotic disease. Cell Death and Differentiation2004;11:S56-S64.
3. Morris MS. Homocysteine and Alzheimers disease. Lancet Neurol 2003;2:425-8.
4. Kado DM et al. Homocysteine versus the vitamins folate, B6, and B12 as predictors of cognitive function and decline in older high-functioning adults: Mac Arthur Studies of Successfull Aging. Am J Med 2005;118:161-7.
5. Garcia A et al. Homocysteine and cognitive function in elderly people. CMAJ, Oct. 12, 2004; 171 (8).

archneur.ama-assn.org
www.nature.com/cdd/index.html
www.thelancet.com
www.sciencedirect.com
www.cmaj.ca
www.iom.dk

Styrket bevis: B-vitaminer beskytter knoglerne

Claus Hancke

18. marts 2005

For et år siden opdagede man en sammenhæng mellem knoglebrud og mangel på folinsyre og B12-vitamin. Det kunne være en statistisk tilfældighed. Men i et japansk forsøg nedsatte de to vitaminer risikoen for hoftebrud med hele 80 %.

For kun et år siden påviste hollandske og amerikanske forskere samtidig, at ved forhøjet homocystein – som er meget udbredt og oftest er en følge af mangel på folinsyre eller B12-vitamin – er risikoen for at brække hoften fordoblet. Det var kun en statistisk sammenhæng, men var der også en årsagssammenhæng?

Kan folinsyre og/eller B12-vitamin virkelig mindske risikoen for brækket hofte, dvs. den suverænt farligste konsekvens af knogleskørhed?

Kun få har tænkt på denne mulighed før, men i øjeblikket ser den ud til at passe. Japanske læger har haft denne mistanke i mindst fem år. De påbegyndte i 2000 et to-årigt behandlingsforsøg for at undersøge sagen.

Forsøget omfattede 628 særligt udsatte, ældre patienter, som fik en solid dosis af de to vitaminer: 5 mg folinsyre og 1,5 mg B12-vitamin om dagen. Halvdelen fik dog placebo (blindtabletter). De 628 var udvalgt, fordi de havde haft et slagtilfælde og endnu efter et år var mere eller mindre lammede i den ene side. I den situation er risikoen for at brække hoften fordoblet, især naturligvis fordi risikoen for at falde er stor.

I løbet af de to år blev det registreret, hvor tit deltagerne i de to grupper faldt. Det gjorde de lige ofte. Men konsekvenserne var langt mildere hos dem, der fik tilskud. Kun seks af dem fik et hoftebrud, mens det samme skete for 27 i kontrolgruppen. Risikoen var altså nedsat med mere end 80 %. I den behandlede gruppe faldt blodets indhold af homocystein med godt 30 %, mens det steg lige så meget hos dem, der fik blindtabletter.

B-mangel ødelægger bindevæv
Der bliver lagt sten på sten til argumentet for, at homocystein er farligt for knoglerne. Det nye er, at det nytter at sætte det ned, hvis det er højt. Ikke fordi der kommer mere kalk i knoglerne. Det gør der ifølge en hollandsk undersøgelse fra 2004 ikke. Til gengæld er der gode grunde til at tro, at det knoglevæv, man har, bliver stærkere.

Biokemiske forsøg har vist, at homocystein angriber både elastiske og andre fibre i knogle- og bindevæv, så strukturen bliver løsere, fletværket af fibre mindre stramt og knoglerne mere stive. Fibre af samme art findes også i pulsårerne, som altså ligeledes kan tænkes at tage skade, og kemisk lignende proteiner deltager i blodets koagulation. Nogle mener, dette forklarer den øgede tendens til blodprop i hjertet m.m., som ses ved forhøjet homocystein.

Argumentet understøttes af, at blodprop og svækkede knogler opstår særligt tidligt mennesker med den medfødte sygdom ”homocystinuri”, hvor blodets indhold af homocystein er 10 gange så højt som normalt. Forskellen på dem og andre, siger man, er kun tidspunktet, skaderne sker.

Hvis det japanske forsøg bekræftes, er folinsyre og B12-vitamin simpelthen den mest effektive beskyttelse mod knogleskørhed, man kender! Det er i hvert fald bestemt ikke uklogt at få målt sin homocystein-værdi i blodet. Den bør ikke være meget højere end 10 mikromol/liter.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. JAMA. 2005 Mar 2;293(9):1082-8. Effect of folate and mecobalamin on hip fractures in patients with stroke: a randomized controlled trial.
2. Krumdieck CL et al. Mechanisms of homocysteine toxicity on connective tissues: Implications for the morbidity of aging. J Nutr. 2000;130:365S-368S.
3. Van Meurs Joyce B J et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004;350:2033-41.
4. Mc Lean Robert R et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons, N Engl J Med 2004;350:2042-9.

jama.ama-assn.org
content.nejm.org
www.iom.dk

Folinsyre: Sandsynligvis klogt at få tilskud

Claus Hancke

7. februar 2005

Folinsyre sænker blodtrykket, men kun når man får så meget, at det er nødvendigt med tilskud. Samtidig beskytter vitaminet hjerte og hjerne mod blodprop.

Det er for længst dokumenteret, at B-vitaminet folinsyre forebygger medfødt rygmarvsbrok. I Canada har man i otte år beriget alt mel med folinsyre og har dermed hindret ca. 80 % af disse sørgelige tilfælde. Også i USA er berigelse obligatorisk, men i Danmark må vordende mødre klare sig selv. Det er deres eget problem at finde ud af at tage tilskud – før de bliver gravide!

Hovedkilden til folinsyre er grønne grønsager (”folium” vil sige ”blad”). Dem er der mange, der ikke kan lide, og mangel på folinsyre er mere udbredt end på noget andet vitamin. Det er desværre ret sikkert, at manglen ikke kun skader de ufødte, men hos voksne både øger dødeligheden af blodprop i hjertet og af apopleksi (blodprop i hjernen). Ikke nok med det: Sandsynligvis forhøjer manglen også tendensen til forhøjet blodtryk.

Den hidtil ukendte sammenhæng med blodtrykket blev opdaget, da man gennem otte år observerede 156.000 amerikanske sygeplejersker. 1) Sandsynligheden for at de fik højt blodtryk, mens de var yngre (27-44 år), var kun halvt så stor, når de fik ét mg (1.000 mikrogram) folinsyre om dagen, som når de kun fik 0,2 mg. 0,2 mg er både i USA og Danmark et meget almindeligt indtag via kosten (gennemsnitligt 0,25 mg om dagen). Det er næsten umuligt at få 1 mg, fire gange så meget, uden tilskud.

Med hensyn til apopleksi og blodprop i hjertet er der de seneste år kommet meget interessant viden:

I USA, hvor man indførte berigelse af mel i 1996, er dødeligheden af apopleksi siden faldet meget dramatisk, vel at mærke i alle befolkningsgrupper og for både mænd og kvinder, dvs. ret uafhængigt af livsstil.

Før 1996 var det årlige fald i dødelighed som følge af apopleksi godt en procent. Dette fald skyldtes bedre behandling og forebyggelse. Men i de efterfølgende tre år faldt dødeligheden tre gange så meget, nemlig i alt 10-15 %! Dette har man statistisk kun kunnet forklare ved, at den typiske amerikaner nu har dobbelt så meget folinsyre i blodet som før. 2)

Apopleksi (blodprop i hjernen) er desuden langt farligere, hvis man mangler folinsyre. Det blev for nylig demonstreret på mus. De fik kunstigt påført en apopleksi ved at man simpelt hen afklemte en pulsåre til hjernen. Det viste sig, at hjerneskaden kun var halvt så omfangsrig, når blot musene havde fået folinsyre nok. 3)

Men øjensynligt beskytter folinsyre også hjertet. Det fremgik senest, da italienske læger undersøgte ca. 900 patienter, der var indlagt med og uden blodprop i hjertet. De opdelte alle de indlagte efter, hvor meget folinsyre, de fik til daglig. I den gruppe, der fik mindst folinsyre, fandt man langt de fleste patienter på hjerteafdelingen!

Den tredjedel, der fik mindst, havde en risiko, der var dobbelt så stor som den tredjedel, der fik mest. Når man medregnede indtaget af B6-vitamin (B6 samarbejder med folinsyre), havde de, der fik mest, en relativ risiko på kun 29 %. 4)

Det er ikke selve folinsyren, der beskytter hjertet og hjernen. Derimod sænker folinsyre blodets indhold af den skadelige aminosyre homocystein, som angriber blodkarrene.

Omkring 10 % af befolkningen har uden at vide det arveligt forhøjet homocystein (og skal derfor have mere folinsyre). For nylig har det vist sig, at disse 10 % får apopleksi betydeligt oftere end andre. 5, 6) I forvejen vidste man, at nøjagtigt det samme er tilfældet mht. blodprop i hjertet. 7)

Ingen har endnu foretaget blindforsøg, hvor man med tilskud effektivt har sænket blodets indhold af homocystein. Det opfordres der nu til. 8) Men med den eksisterende viden ser det ud til, at det er klogt at få et tilskud.
Det ideelle er måske 0,8 mg (800 mikrogram) om dagen.
Vitalrådet.


Referencer:
1. Forman JP, Rimm EB, Stampfer MJ, Curhan GC. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women. JAMA. 2005 Jan 19;293(3):320-9.
2. American Heart Association’s 44th annual Conference on Cardiovascular Disease Epidemiology and Prevention.carole.bullock@heart.org
3. Endres M, Ahmadi M, Kruman I, Biniszkiewicz D, Meisel A, Gertz K. Folate deficiency increases postischemic brain injury. Stroke. 2005 Feb;36(2):321-5.
4. Taivani A et al. Folate and vitamin B6 intake and risk of acute myocardial infarct in Italy. Eur J Clin Nutr 2004;58:1266-72
5. Al-Delaimy WK, Rexrode KM, Hu FB, Albert CM, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE. Folate intake and risk of stroke among women. Stroke. 2004 Jun;35(6):1259-63.
6. Casas JP et al. Homocysteine and stroke: Evidence on a causal link from mendelian randomisation. The Lancet 2005;365: 224-32
7. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG; MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C–>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA. 2002 Oct 23-30; 288(16):2023-31.
8. S Schwammenthal et al. Homocysteine, B-vitamin supplementation, and stroke prevention. From observational to interventional trials. Lancet Neurol. 2004;3(8):493-5.

jama.ama-assn.org
www.lancet.com
stroke.ahajournals.org
www.iom.dk

B-vitamin giver måske stærkere knogler

Claus HanckeSkriv en kommentar til B-vitamin giver måske stærkere knogler

2. august 2004

B-vitaminet folinsyre kan måske bekæmpe knogleskørhed. Det fremgår af en amerikansk og en hollandsk befolkningsundersøgelse, offentliggjort samtidig i lægetidsskriftet New England Journal of Medicine.

Folinsyre forebygger rygmarvsbrok, som er en alvorlig og hyppig medfødt misdannelse. Det antages desuden, at vitaminet modvirker blodprop i hjertet, slagtilfælde og andre følger af åreforkalkning. Mangel på folinsyre er udbredt. Mangel viser sig bl.a. ved, at blodets indhold af aminosyren homocystein er højere end normalt.

I Holland fulgte man i op til ni år 2.406 personer over 55 år fra Rotterdam og Amsterdam. I den amerikanske undersøgelse, der var et led i det kendte Framingham studie, indgik 1.999 ældre, der blev observeret i 15 år. Foruden knoglebrud registreredes en lang række andre forhold af betydning for knogleskørhed: Rygevaner, alder, højde og vægt, forbrug af kaffe og alkohol, indtag af kalk og D-vitamin, østrogentilskud m.m.

De to undersøgelser fastslog, at højt homocystein og høj risiko for at brække hoften følges ad. Begge viste, at den fjerdedel af befolkningen, der har mest homocystein i blodet, har ca. fordoblet risiko for at brække hoften sammenlignet med dem, der har mindst.

Flere forhold taler for, at der er en årsagssammenhæng. Bl.a. kunne man statistisk udelukke, at risikoen hang sammen med kendte årsager til knogleskørhed som rygning, mangel på kalk i kosten m.m.

Man ved også, at knogleskørhed er et fremtrædende fænomen ved den arvelige sygdom homocystinuri, hvor homocystein er særligt højt. Endelig er det i laboratorieforsøg påvist, at homocystein svækker tværbindingerne i det fletværk af bindevævsfibre, som knoglerne er bygget op omkring.

Ifølge de hollandske tal kan højt homocystein – og dermed mangel på folinsyre – være årsag til omkring en femtedel (19 %) af alle hoftebrud!
Vitalrådet.


Referencer:
1. Van Meurs Joyce B J et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004;350:2033-41
2. Mc Lean Robert R et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons, N Engl J Med 2004;350:2042-9
3. (Editorial) Raisz LG. Homocysteine and osteoportic fractures – culprit or bystander? N Engl J Med 2004;350:2089-90.

content.nejm.org
www.iom.dk