Mere er ikke altid bedre

13 november 2020

Dosis-respons er mangfoldig

Vor krop og celler reagerer på forskellig måde på de kemiske stoffer vi kommer i berøring med. Vor krops reaktion (respons) på forskellige koncentrationer (doser) betegnes dosis-respons. Små variationer i stoffers opbygning kan være afgørende for kroppens reaktion på stofferne. For flere stofgrupper ved man, at de kan være problematiske, men teoretisk set er det ikke muligt at forudsige hvordan celler eller organismer vil reagere på et kemisk stof.

Efterhånden som lave doser af kemiske stoffers bliver undersøgt videnskabeligt, viser flere og flere ellers velkendte stoffer at have uventede effekter ved lave doser. Siden begyndelsen af 1990erne har det været klart, at man ikke teoretisk – ud fra en generel dosis-respons formel – kan forudsige cellers respons på lave koncentrationer af et stof.

I dagligdagen oplever vi jævnligt, at der er en lineær sammenhæng mellem dosis og effekt: Dobbelt så meget sukker smager dobbelt så sødt. Sådan er det med de stoffer og inden for de doser, vi normalt anvender. Grafen til højre viser 0-4 teskefuld sukker i kaffen. Det er den lineære dosis-respons som vi kender bedst og som vi i det daglige liv ofte tager for givet

Fra dagligdagen kender vi også til aftagende effekt på større dosis. Dobbelt dosis af sukker i kaffen bliver ikke ved med at give dobbelt effekt. Når tungens sansning af sødt er helt fyldt, kan en ekstra dosis ikke sanses. Kroppens forhold til en række vitaminer og mineraler fungerer på samme måde. Grafen til højre viser oplevelsen af sødt ved 1-14 teskefulde sukker i kaffen.

Mange stoffer har først en målbar effekt over en vis tærskelværdi som man kender fra f.eks. alkohol. Under tærskelværdien sker der ingen forgiftning – hvis man drikker ½ genstand i timen, har det ingen effekt, men hvis man drikker 2 genstande i timen, så overskrider man leverens tærskelværdi for løbende at nedbryde alkohol, hvorefter alkohol løbende ophobes i blodet, og man bliver beruset.

En del stoffer, der anvendes som medicin, hæmmer processer i kroppen, således at højere doser hæmmer processen mere, men dog kun inden for visse rammer. Ved stigende dosis aftager den hæmmende virkning for til sidst at forsvinde. Velkendte eksempler er statiner, som sænker blodets indhold af kolesterol, og lægemidler der hæmmer mavens produktion af mavesyre.

En del stoffer og herunder flere hormoner har en klokkeformet dosis-respons kurve. Ud over, at stofferne ofte er aktive ved meget lave doser, er de også kun aktive inden for et ”vindue”, således at de har en hormonlignende eller hormonforstyrrende effekt over en vis koncentration, og derefter taber effekt ved højere koncentrationer. Flere hormoner og flere proteiner der testes til kræftbehandling har denne type dosis-respons (Reynolds, 2010; Diamond, 2004).

En del stoffer har en U-formet virkningskurve, således at stoffet virker stimulerende ved lav dosis, men med faldene effekt ved lidt højere doser, for så igen at virke stimulerende ved endnu højere doser. Flere stoffer med U-formet dosis-respons kurve er hormonforstyrrende, eller fremmer eller hæmmer kræft. (Almstrup et al., 2002; Davis & Svendsgaard 1990 og Vadenberg et al., 2012).

Levende organismer – inklusive mennesker – er ekstremt komplekse, og de ”uventede” typer af giftvirkning, som ikke er lineære kan f.eks. skyldes samspil hvor et kemisk stof både kan påvirke sensorer på eller i cellerne, immunreaktioner, enzymer i leveren mv.,

Derudover kan stoffers giftvirkninger på mennesker være bestemt af individuelle og ofte nedarvede genetiske forskelle. For tungmetaller som kviksølv og kobber kendes både individuelle forskelle og sammenhænge, som ikke er lineære (Andreoli & Sprovieri, 2017; O’Doherty et al., 2019).

I videnskabelig forskning forudsættes organismers reaktioner på kemiske stoffer ofte at være lineære, således at forskere leder efter lineære sammenhænge uden egentligt at vide om det er relevant. Også i myndigheders risikovurdering af stoffer ser man ofte bort fra ikke lineære sammenhænge. Samlet betyder det at forskere og myndigheder ofte ser bort fra stoffers giftvirkning ud fra et rationale om, at når en tydelig giftvirkning ved lave doser ikke blev fundet ved højere doser – ja så kan man blot se bort fra disse resultater.

I EU’s risikovurderinger af pesticider, GMO mv. ser man ofte bort fra de konkrete målinger eller forsøg, der ikke opfylder et krav om lineær og stigende giftvirkning ved højere doser.
Ikke mindst danske forskere som Almstrup, Grandjean, Skakkebæk og Svendsgaard har været med til at sætte fokus på ikke lineær dosis respons og toksiske effekter ved lave og ekstremt lave doser. De samme forskere er generelt ikke imponeret over myndighedernes evne eller vilje til at tage denne nye viden alvorlig (Grandjean 2019, Hill et al 2018, Davis og Svendsgaard 1990); – det er Vitalrådet heller ikke.

Klaus Sall
cand scient i biologi

Referencer og til videre læsning

Almstrup K; Fernández MF; Petersen JH; Olea N; Skakkebaek NE and Leffers H. (2002). Dual effects of phytoestro­gens result in u-shaped dose-response curves. Environ Health Perspect. 2002 August; 110(8): 743–748. LINK
Andreoli, V., Sprovieri, F., (2017). Genetic Aspects of Susceptibility to Mercury Toxicity: An Overview. Int J Environ Res Public Health 14. LINK
Davis JM og Svendsgaard DJ. 1990 U-shaped dose-response curves: their occurrence and implications for risk assessment. J Toxicol Environ Health. 1990 Jun;30(2):71-83. LINK
Diamond, D. M. 2004. Enhancement of Cognitive and Electrophysiological Measures of Hippocampal Functioning in Rats by a Low, But Not High, Dose of Dehydroepiandrosterone Sulfate (DHEAS). Nonlin. Biol. Toxicol. Med. 2004 Oct.; 2(4): 371–377. LINK
Grandjean, P., Abdennebi-Najar, L., Barouki, R., Cranor, C. F., Etzel, R. A., Gee, D., Heindel, J. J., Hougaard, K. S., Hunt, P., Nawrot, T. S., Prins, G. S., Ritz, B., Soffritti, M., Sunyer, J., & Weihe, P. (2019). Time scales of developmental toxicity impacting on research and needs for intervention. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 125(Suppl. 3), 70-80. LINK
Hill C. E., Myers J. P., Vandenberg L. N. (2018). Nonmonotonic dose-response curves occur in dose ranges that are relevant to regulatory decision-making. Dose Res. 16, 155932581879828. 1559325818798282–82. LINK
Lagarde, F., Beausoleil, C., Belcher, S. M., Belzunces, L. P., Emond, C., Guerbet, M., & Rousselle, C. (2015). Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment. Environmental health 14, 13 (2015), LINK
Montévil M, Acevedo N, Schaeberle CM, Bharadwaj M, Fenton SE, and Ana M. Soto AM. 2020. A Combined Morphometric and Statistical Approach to Assess Nonmonotonicity in the Developing Mammary Gland of Rats in the CLARITY-BPA Study. Environ Health Perspect. 2020 May; 128(5):57001. LINK
Reynolds, Andrew R. 2010. Potential Relevance of Bell-Shaped and U-Shaped Dose-Responses for the Therapeutic Targeting of Angiogenesis in Cancer. Dose Response. 2010; 8(3): 253–284. LINK
O’Doherty, C., Keenan, J., Horgan, K., Murphy, R., O’Sullivan, F., Clynes, M., 2019. Copper-induced non-monotonic dose response in Caco-2 cells. In Vitro Cell.Dev.Biol.-Animal 55, 221–225. LINK
Vandenberg et al. 2012. Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses. Endocrine Reviews March 14, 2012 er.2011-1050 LINK
Zoeller RT, Brown TR, Doan LL, Gore AC, Skakkebaek NE, Soto AM, Woodruff TJ, Vom Saal FS. Endocrine-disrupting chemicals and public health protection: a statement of principles from The Endocrine Society. Endocrinology 2012; 153:4097 – 110; LINK

Vær forberedt til den næste Corona-epidemi

Det er befolkningen nemlig ikke

29. maj 2020

Corona-epidemien er pænt aftagende, og her i Danmark er Covid-19 efterhånden en ret sjælden sygdom, som vi har vænnet os til at passe på.
Der har været god effekt af den afstand og hygiejne, som vi alle er blevet godt instrueret i.
Til stor undren for Statens Seruminstitut er det imidlertid mindre end 2% af den danske befolkning, som har haft sygdommen, og kun disse få kan have opnået immunitet over for SARS-CoV-2, som virus hedder.
Det betyder jo så, at over 98% ikke har været smittet og er helt uden immunitet. Så glem alt om flokimmunitet.
Den danske befolkning er lige så sårbar, som vi var i marts, da det hele startede.

Lad os prøve at opsummere, hvad vi ved og hvad vi kan gøre ved det.

Hvad ved vi nu
SARS-CoV-2, som er den virus, der er ansvarlig for den nuværende Covid-19 pandemi, er karakteriseret ved, at den –ligesom influenzavirus- udløser en reaktion med frigivelse af en række signalmolekyler som interleukiner, interferoner og lymfokiner.
Når denne frigivelse er kraftig, kaldes det en ”cytokinstorm”, og ved Covid-19 er den så kraftig, at immunceller begynder at beskadige det væv, hvor processen foregår, og her er det primært lungevævet, der beskadiges.
Ved cytokinstormen skabes et voldsomt inflammatorisk respons og øget frigivelse af frie iltradikaler, som yderligere skader lungevævet på grund af den efterfølgende inflammatoriske mikrokoagulation, som ses i lungekarrene. Tilførsel af for meget ilt i dette stadie vil kun forværre situationen, hvilket flere anæstesiologer har erfaret, når Covid-19 patienter får forværret deres sygdom, når de bliver lagt i respirator.

Hvad kan vi gøre ved det
Det drejer sig således primært om at dæmpe den livsfarlige cytokinstorm.
Her er specielt D-vitamin, Magnesium, Selen og C-vitamin af stor betydning, da de netop hæmmer denne cytokinstorm og den efterfølgende inflammatoriske mikrokoagulation i lungekarrene.
Hvis niveauet i kroppen er højt nok af disse essentielle stoffer, så vil man få en afdæmpet cytokinstorm og dermed afdæmpede symptomer, som man ser det under en influenza. Frisk ekstrakt af rød solhat (Echinacea) er også i flere videnskabelige studier dokumenteret effektivt hæmmende på denne cytokinstorm.
Det burde være oplagt, at fremme sådanne ufarlige og billige muligheder for at vi alle kan beskytte os bedre, men i den medicinske og farmaceutiske verden har man desværre en tendens til at stirre sig blind på de dyreste løsninger.
Man var først fascineret af det antivirale medikament Remdesivir, som kunne forkorte sygdomsperioden af Covid-19 fra 15 til 11 dage. Denne fascination er nu erstattet af en ny, for et andet medikament, nemlig en eksperimentel kræftmedicin, Bemcentinib, som måske kan forhindre virus i at trænge ind i celler. Der er et fase II forsøg i gang på 120 personer, og vi vil forhåbentlig kunne få resultatet i løbet af nogle måneder.
Jamen det er da glimrende, at man forsøger at finde en medicin, der kan hjælpe i denne situation, men behøver man absolut at finde en ny, dyr medicin med bivirkninger, når der er andre langt billigere muligheder uden bivirkninger?

Den længe ventede vaccine
Imens alt dette står på, arbejder industrien for fuld kraft på en vaccine. En vaccine mod en RNA-virus er meget vanskelig at lave, og specielt er det problematisk, fordi virus hele tiden muterer og derved ofte ændrer immunrespons.
Ingen vaccine er nogen sinde sikkerhedsundersøgt, sådan som medicin bliver det, og det er lidt problematisk, fordi industrien i de senere år er begyndt at tilsætte stoffer, hvis hensigt er at stimulere immunforsvaret til effektiv antistofdannelse. Og det er også godt nok, men disse stoffers sikkerhed er aldrig blevet undersøgt. Man har her i Danmark stoppet brugen af kviksølv (thimerosal eller thiomersal) i børnevaccinerne fra 1992 og i influenzavaccinerne fra 2004, med undtagelse af vaccinen i 2009, som var en pinlig undtagelse. Det giftige kviksølv bør aldrig nogen sinde mere anvendes til humant brug. –Ej heller i tænderne.
Men i de senere år har man tilsat aluminium i form af nanopartikler samt squalen-emulsioner. Disse adjuvanser er ikke sikkerhedstestet. Man (WHO) har blot noteret sig, at antallet af bivirkninger ikke er større, end man normalt ser det ved vaccination. Aluminium er et neurotoxin, men har været anvendt i vacciner som forskellige aluminiumsalte siden 1930, så i den form er det formentlig ikke særligt skadeligt. Problemet er, at man nu bruger nanopartikler, som ikke lader sig stoppe af en cellemembran. De kan trænge igennem alt væv.
Det kan ikke udelukkes, at det er sikkert at bruge disse tilsætningsstoffer. Det er bare aldrig undersøgt.
Det burde være en simpel opgave at lave et studie med hvert af disse indholdsstoffer op mod en ægte placebo som f.eks. saltvand.
Vi har mange glimrende vacciner, så lad os ikke være vaccinefornægtere, men ønske en SARS-CoV-2 – vaccine velkommen, når den kommer, og så blot håbe, at den er ordentligt sikkerhedstestet. Dette håb bliver naturligvis til et krav, hvis vi skal tvangsvaccineres.

For selvfølgelig kommer Coronavirus igen
Hvornår og hvor slemt ved vi ikke, men den kommer.
Som nævnt i nyhedsbrevet om C-vitamin, udtalte en af Europas største kapaciteter inden for Covid-19, professor Christian Drosten fra Berlins Universitet, at anden bølge kan blive hårdere end den nuværende.
Og da over 98% af den danske befolkning er uden immunitet imod den, skal vi ikke sidde med hænderne i skødet og vente på en vaccine.
Vi skal være proaktive.
Vi skal sørge for, at vi har nok af de næringsstoffer, som kan nedsætte risikoen for at vi bliver syge, og specielt de ting, der kan dæmpe cytokinstormen, så vi får et mildt sygdomsforløb, hvis vi alligevel bliver syge.
Specielt gamle og småt spisende, som måske også er svækket af kronisk sygdom, gør klogt i at supplere kosten, for at være stærkt rustet med et optimalt fungerende immunforsvar, når næste virustrussel nærmer sig.

En passende daglig dosis for en normalvægtig voksen vil typisk være:

  • Vitamin-A: 1-2 mg
  • Vitamin-B6: 4-5 mg
  • Vitamin-C: 2-3.000 mg
  • Vitamin-D3: 75-100 µg
  • Selen: 100-200 µg
  • Zink: 20-30 mg
  • Magnesium: 200-300 mg

Bemærk: Den lave dosis er til dem, der vejer under 70 kg.

Hvis man starter nu, er man godt rustet til efteråret. En oplagt strategi for landets plejehjem.

Dette er det femte og sidste nyhedsbrev om Covid-19.
De fem nyhedsbreve er desværre nødvendige, da denne viden og den videnskabelige back-up bliver negligeret i den offentlige rådgivning af befolkningen.

Pas på dig selv og andre

Claus Hancke
Speciallæge i almen medicin

Litt:

  • McGonagle D et al. (2020) Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet May 7, 2020:1-9
  • Zhang Y, Leung D, Richers B, et al. (2012) Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1. Journal of Immunology. 2012;188(5):2127-2135.
  • Alberto Boretti, Bimal Krishna Banik (2020) Intravenous vitamin C for reduction of cytokines storm in acute respiratory distress syndrome PharmaNutrition.
    2020 Jun;12:100190. Published online 2020 Apr 21.
  • Sharma M, Anderson A et al.(2009) Induction of multiple pro-inflammatory cytokines by respiratory viruses and reversal by standardized Echinacea, a potent antiviral herbal extract. Antiviral Research, 2009;83(2):165-170.
  • Cannell JJ, Zasloff M, Garland CF et al. (2008) On the epidemiology of influenza.
    Virol J. 2008;5:29.
  • Gorton HC, Jarvis K (1999) The effectiveness of vitamin C in preventing and relieving the symptoms of virus-induced respiratory infections. J Manip Physiol Ther, 22:8, 530-533
  • Hemilä H (2003) Vitamin C and SARS coronavirus Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 52, Issue 6, December 2003, Pages 1049–1050
  • WHO Global advisory committee on vaccine safety 2020 (ikke ændret siden 2006). https://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/adjuvants/squalene/Jun_2006/en/