Kosttilskud og talmagi

28. marts 2012

Baggrundsinfo om den aktuelle kritik af visse vitaminer

I 2007 fik en gruppe forskere med kosttilskudsmodstanderen Christian Gluud i teten udgivet en opsummering af i alt 68 videnskabelige studier med selen, vitamin C, E, A, og betacaroten. Formålet med dette review var at undersøge dødelighed forårsaget af disse tilskud.

Udvælgelsen af disse 68 studier var dog problematisk, idet meget få af studierne var designet til at vurdere dødelighed, hvilket ville kræve store og lange studier af mindst 5 års varighed og med inddragelse af mindst 3-5.000 personer. I små eller kortvarige studier vil selv ganske få (eventuelt tilfældige) dødsfald få en markant betydning for forsøgsresultatet.

Udgangspunktet for denne gennemgang af vitaminer og mineraler er altså i sig selv usikkert, og grundet dets ringe kvalitet burde det ikke være publiceret.

Kritik af forsøgsopstilling
Den anvendte statistik er den samme som forskerne benyttede, da de analyserede for cancer i tilsvarende studier (Bjelakovic, 2004). Den blev publiceret i det videnskabelige tidsskrift the Lancet. I samme tidsskrift blev der skrevet en kommentar af to forskere: David Forman og Douglas Altman, der fremhævede, at der var problemer med validiteten af Gluuds og medarbejderes resultater. De skriver direkte, at hvis der var blevet anvendt en mere passende analysemetode, ville forsøgsresultatet ikke have været statistisk sikkert. At resultatet blev negativt skyldes alene en enkelt undersøgelse hvoraf rygere, ex-rygere og asbest-udsatte arbejdere fik (syntetisk) betacaroten. De andre anvendte undersøgelser viser ikke tegn på nogen overdødelighed.

Den statistiske metode er altså problematisk, og i stedet for at blive anvendt på mavecancer-risiko anvendes den i stedet på dødelighed. Man kan undre sig over, at de kunne få det udgivet igen, men det ser i det mindste ud som om, at tidsskriftet the Lancet sagde nej i 2007.

Positive undersøgelser fravælges
Samlet set var resultatet, at der IKKE var nogen effekt på dødelighed – hverken negativ eller positiv.
Det negative kommer først til udtryk, når forskerne fravælger de studier, som de ikke synes er gode. Dette er jo en mærkelig ting at gøre, da de én gang har udvalgt 68 artikler ud fra udstukne kriterier, men da det i første omgang ikke giver det ønskede resultat, fravælger de altså nogle flere, der tilfældigvis også er de undersøgelser, der viser en gavnlig effekt af kosttilskud.

På denne måde ender forskerne op med en let forøget dødelighed (5 %), der kun lige er statistisk sikker. Dette på basis fortrinsvis af de gamle betacaroten-studier: Med andre ord: Intet nyt.

Havde forfatterne i stedet fravalgt de studier der faldt negativt ud for kosttilskud, var resultatet blevet en NEDSAT dødelighed.
Blandt de fravalgte studier finder man nogle af de mest velkontrollerede og største undersøgelser med antioxidanter (mm), som har vist en gavnlig effekt på helbredet:

  • GISSI studiet (Lancet 1999)
  • Linxian studiet (J Natl Canc Inst 1993)

Desuden har man fravalgt andre velkontrollerede men mindre studier, der har vist en rigtig god effekt af kosttilskud, blandt disse nogle hvor dødeligheden statistisk sikkert var nedsat med 66% (Sasazuki 2003), næsten statistisk sikkert med 49% (Takagi 2003) og ikke-statistisk sikkert med 84 % (Wenzel 1993).

Statistisk druknedød
Med forskernes fravælgelse af studier drukner vigtige budskaber: F.eks. fandtes i SUVIMAX studiet ( Arch Int Med 2004) en statistisk sikker nedsat dødelighed hos mænd på 37 %, men ikke hos kvinder (hormonelt betinget eller bedre kost). Samlet set tæller dette næsten nul med Gluud og medarbejderes metode. Man overser således, at man med en daglig selen-zink-tablet ville kunne redde 37 ud af 100 døde mænd i europæiske lande (altså i lande med en rimelig god basiskost).
Pressen glemmer nok også lige at nævne, at man fandt en statistisk sikker nedsat dødelighed i de selen-undersøgelser af bedst kvalitet.

Som konklusion kan man sige, at dette er en glimrende opgørelse over nogle af de bedste antioxidantundersøgelser – nemlig de fravalgte.

Den nye undersøgelse
I den nye opgørelse over antioxidantundersøgelser og dødelighed udgivet her i 2012 opstiller Gluud og medarbejdere kriterierne for udvælgelse. Ud af i alt 15.545 undersøgelser udvælger de i første omgang 615 undersøgelser. Ud af disse finder de i alt 78 undersøgelser som opfylder deres kriterier for udvælgelse. Det drejer sig om de 68 tidligere anvendte undersøgelser fra 2007 plus 10 nye som de mener er de ”bedste”

En analyse af relativ risiko af disse undersøgelser viser imidlertid ikke nogen signifikant overdødelighed. Der er altså ikke noget problem med antioxidanter som udgangspunkt, før forskerne begynder at opstille flere nye søgekriterier.

Duer ikke – væk
Men det gør de altså. Herefter fravælger de yderligere 22 studier, hvorefter de når ned på 56 af de 78, som de nu (!) mener er de “bedste”. Nu bliver den relative risiko lige akkurat statistisk sikker (når kun med nød og næppe over den accepterede signifikans-grænse) med 4 %. Det er dog kun betacaroten (fortrinsvis grundet de gamle betacaroten/rygere undersøgelser) og E-vitamin (fortrinsvis grundet den undersøgelse med alvorligt hjertesyge der fik meget høj dosis over 900 -1200 IU/dag), der er statistisk sikkert. For de andre individuelle antioxidanter var der ikke noget problem – selen nedsætter faktisk risikoen, men resultatet er ikke statistisk sikkert.

Det er derfor i høj grad et manipuleret virkelighedsbillede, som Gluud og medarbejdere opstiller, og om man tror på deres resultat afhænger af om man kan acceptere deres udvælgelsesmetoder, hvor de i virkeligheden statistisk kan blive ved at opstille nye modeller, indtil de finder det resultat, de gerne vil have. Det er det, man i lægemiddelindustrien kalder ”statistisk massage”.
De er tidligere kritiseret offentligt for metoden ved opgørelse af cancer-undersøgelser.

HVIS man vælger at have tillid til disse forskere, er problemstillingen altså kun aktuel for storrygere der spiser betacaroten i store doser, samt meget syge mennesker som får meget store lægemiddeldoser E-vitamin – men det skriver de nok ikke meget om i dagspressen.
Vitalrådet.

Ref.
Bjelakovic G, Gluud C, et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases (Review) The Cochrane Library 2012, Issue 3.

www.thecochranelibrary.com/view/0/index.html
www.foedevarestyrelsen.dk/Nyheder/Pressemeddelelser/Arkiv%202012/Sider/Tag-trygt-en-multivitaminpille.aspx

Nye fejlskud mod antioxidanter

13. marts 2007

En ny artikel påstår, at man dør af antioxidanter, men artiklen bygger på skamridning af resultater fra uforenelige forsøg.

Igen har en videnskabelig artikel skabt postyr om antioxidanter. Den påstår, at man dør af dem. Det er hørt før – og afvist før. Tvunget af den almindelige usikkerhed må vi alligevel tage stilling til den.

Hovedmanden bag påstanden er en serbisk professor fra universitetet i byen Nis. Blandt medforfatterne er en dansk læge, der bl.a. i dansk TV har erklæret antioxidanter for giftige og kræftfremkaldende og endda har antydet at de er giftige i de mængder, man finder i grønsager.

Undersøgelsen er en såkaldt metaanalyse. Den slår alle mulige gamle forsøg med antioxidanter sammen og uddrager en slags middelværdi. Man blander altså små fire-ugers-forsøg med store forsøg, der har varet i op til 12 år. Forsøg med helt små doser blandes med forsøg med megadoser, forsøg med én antioxidant blandes med forsøg med kombinationer (f.eks. E-vitamin, C-vitamin og selen) osv. Alene blandt de anvendte forsøg med E-vitamin kan man finde mindst otte forskellige kombinations-behandlinger. Dette enorme rod-sammen gør naturligvis i sig selv undersøgelsen temmelig tvivlsom. Man kan ikke beregne middelværdien mellem pærer og æbler.

Dette er endda ikke det værste. I forsøget på at bevise, at E-vitamin øger dødeligheden – artiklens afgørende påstand – tvinges forfatterne til at se bort fra forsøg, hvor selen indgår sammen med E-vitamin. Selen-forsøgene har nemlig meget ofte vist nedsat dødelighed og mindsker temmelig sikkert risikoen for at få kræft. Det går jo ikke. Det forstyrrer tankegangen. Man eliminerer 11 væsentlige forsøg med E-vitamin og selen.

Man ser altså væk fra selen. Men heller ikke det er nok. Man kan stadig ikke bevise, at E-vitamin er skadeligt. Tallene vil ikke. Nu benytter artiklen sig af den omstændighed, at antioxidanten betakaroten – det gule farvestof i gulerødder – forhøjer rygeres dødelighed. Dette er alment accepteret (om end det sidste ord næppe er sagt). I to af de største forsøg, der overhovedet er lavet med antioxidanter, fandt man endda en (ganske vist meget svag) øget dødelighed af en kombination af betakaroten og E-vitamin.

Flere mærkværdigheder
Sund sans siger jo, at betakaroten var skurken i disse forsøg. Det vidste man i forvejen. Kombinationer af E-vitamin med f.eks. C-vitamin og/eller selen øger ikke dødeligheden. Antageligt tværtimod. I den store, meget grundige franske SU.VI.MAX-undersøgelse faldt dødeligheden hos mænd med over en tredjedel, når de fik E- og C-vitamin samt selen (foruden zink og betakaroten!). Det var epokegørende, især fordi man her for første gang i vor del af verden brugte en bred vifte af antioxidanter, hvilket er, hvad alle anbefaler. Fødens antioxidanter er et orkester, ikke soloinstrumenter. De skal spille sammen for at virke. I det kinesiske forsøg fra Linxian så man det samme: Mindre dødelighed efter tilskud af E- og C-vitamin, selen, betakaroten og A-vitamin.

Men artiklen påstår altså, at man dør af E-vitamin. Påstanden bygger – efter de omtalte indledende manøvrer – i realiteten på de to nævnte forsøg, der var så store, at de øvrige E-vitamin-forsøg er ubetydelige i sammenligning. I dem er E-vitamin benyttet sammen med betakaroten, hvorpå E-vitamin får skylden for ulykkerne.

Dette svarer jo til at påstå, at man dør af mineralvand, fordi man falder om efter at have skyllet et kvantum arsenik ned med en Kurvand. Den konklusion er jo gal. Det er arsenik, man dør af, ikke vand. Selv om A+B er farligt, kan man naturligvis ikke påstå, at A og B er farlige hver for sig.

Der er andre mærkværdigheder i artiklen. Bl.a. har man i mindst to forsøg opgjort dødeligheden mange år efter, at det pågældende forsøg var afsluttet. Det svarer til, at hvis man får ondt i ryggen otte år efter et trafikuheld, giver man uheldet skylden. Den slags fif har tilsyneladende været nødvendige for at opnå den ønskede konklusion.

Så utroligt simpelt kan der argumenteres i et videnskabeligt tidsskrift. Var det ikke for postyret i pressen, ville man ignorere det hele. Artiklen bygger på skamridning af en bunke uforenelige forsøg, og det er dårligt umagen værd at gå den efter. Den har da også været udsat for skarp kritik. Bl.a. er den klart afvist af mindst to uafhængige statistikere og af professor i ernæring ved Harvard universitetet, Meir Stampfer. Stampfer er verdensberømt og er blandt lederne af ernæringsstudier med til sammen over 300.000 mennesker. Han fortsætter med sine vitamintilskud, uanfægtet af artiklen, siger han. Men han tilføjer, at den kan føre til, at nogle fejlfortolker de data, vi har.

Det er desværre en nærliggende mulighed. Ikke mindst fordi forfatterne selv ihærdigt gør det samme.
Niels Hertz.


Referencer

1. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention trials. JAMA 2007;297:842-857.Virtamo J et al. ATBC Study Group.
2. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocoferol and beta carotene supplementation: A postintervention follow up. JAMA 2003;290:476-485.
3. Lee IM et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer. The Women’s Health Study. A randomized, controlled trial. JAMA 2005;294:56-65.

jama.ama-assn.org

Dobbeltbundet rapport om antioxidanter

12. september 2006

Den nye rapport fremhæver farer ved tilskud af antioxidanter. Men ikke alt er, hvad det giver sig ud for.

Her følger en vurdering.

I Motions- og Ernæringsrådets nye rapport om antioxidanter finder man på side 11 følgende sætning: “Der er observeret øget total dødelighed ved tilskud af E-vitamin og betakaroten…….Indtagelse af kosttilskud med store doser E-vitamin og beta-karoten må derfor frarådes”.

Det er hårde ord. Beta-karoten er ganske vist kendt som farligt for rygere. Derfor er der påbud om, at rygere skal advares på pakninger med tilskud. Men E-vitamin? En arbejdsgruppe af verdens førende E-vitaminforskere fastslog for bare et år siden i en stor oversigt, at E-vitamin er fuldkommen ufarligt, endda i høje doser (op til 1.000 mg om dagen) (1).

Ved Motions- og Ernæringsrådet mon noget, som eksperterne ikke ved? Næh, forklaringen er, at den citerede sætning ikke betyder det, den giver sig ud for. Den betyder kun, at der er observeret en (svag) risiko ved at tage E-vitamin i kombination med beta-karoten. Det er naturligvis beta-karoten, der er problemet, ikke E-vitamin.

Den nævnte påstand kan endda kun med god vilje kaldes sand. Den blev fremført i The Lancet for et par år siden, men blev afvist med en nærmest uhørt sønderlemmende kritik allerede i den officielle kommentar i samme blad. Yderst sjældent bebrejdes forskere, at deres afgørende konklusioner beror på udeladelser samt regne- og metodefejl. Det skete her (2).

Læg også mærke til ordet “observeret”. Der står ikke “konstateret”, som man uvilkårligt tror, når man ser advarslen. Uanset at man fraråder rygere at tage beta-karoten, har man nemlig i et af de største – og det suverænt længste – forsøg ikke fundet beta-karoten risikabelt. End ikke for rygere (3).

Der er altså – hvis man ser bort fra de nævnte alvorlige forbehold – “observeret” øget dødelighed hos rygere, der tager meget store doser beta-karoten. Men der er også observeret et neutralt resultat. Hvad E-vitamin angår, er der overhovedet ikke observeret nogen overdødelighed. E-vitamin er som nævnt og dokumenteret meget sikkert, og særdeles gode dyre- og menneskeforsøg har vist, at når det kombineres med andre antioxidanter, nedsætter det dødeligheden og modvirker åreforkalkning og kræft (4,5,13).

Dette er ikke endelige resultater. Det er resultater sjældent. Men omvendt tør man sige, at den citerede påstand ganske enkelt er en tilsnigelse. For ikke at sige en uhyrlighed. Den står endda i resumeet. Når dette kan ske, må man spørge sig, hvordan det forholder sig med resten af rapporten. Desværre er det umuligt her at referere alle de ca. 150 sider. Men et indblik i to af de mest centrale afsnit kan kaste lys over sagen. De handler om C-vitamin og selen.

“C-vitamin duer ikke”
I afsnittet om C-vitamin handler det først om kræft, dernæst om åreforkalkning.

Kræft skyldes som bekendt mutationer, og som argument for, at C-vitamin ikke forhindrer mutationer nævnes et neutralt resultat af et forsøg fra 1997. I dette fik rygere 250 mg C-vitamin om dagen (6). Resultatet kunne betyde, at C-vitamin ikke modvirker kræft.

Men allerede året efter viste en engelsk undersøgelse nøjagtigt det modsatte, når dosis var dobbelt så stor, altså 500 mg om dagen (7). Dette fund er siden gentaget i Danmark ved behandling af rygere med samme højere dosis (8).

Disse forsøg står ikke alene og har været grundigt drøftet i den videnskabelige litteratur (15). De er ikke rigtigt blevet modsagt. Men hvad konkluderer rapporten? Den erklærer kort og godt, at man “ikke kan sige”, om C-vitamin forbygger mutationer (DNA-skader)!

Næste punkt er åreforkalkning. Her nævnes, at der ikke er fundet tegn på, at C-vitamin mindsker iltningen (oxidation) af fedtstoffer hos raske mænd og kvinder med forhøjet kolesterol. Det er en væsentlig konstatering, hvis den er sand, fordi iltning af LDL3 kolesterol anses for hovedårsagen til åreforkalkning. Trods dette udsagn nævnes straks efter, at man fandt formindsket iltning i to forsøg med hhv. rygere og passivrygere. Det er nok så væsentligt, for netop rygere er særligt stærkt belastede med de frie radikaler, der ilter fedtstofferne (9,10). Uanset den indledende påstand er der altså rent faktisk fundet en effekt, nemlig hos de kræfttruede rygere.

Efter således at have dokumenteret – oven i købet med litteratur, man selv har valgt – at i det mindste rygere kunne have glæde af C-vitamin, når rapporten frem til sin overordnede konklusion om vitaminet. Den lyder: “Der er ikke evidens (vished) for nogen afledt fysiologisk effekt eller gavnlig effekt af høje doser på kortere sigt”.

Der er vist ikke “evidens” for ret meget i denne verden. Men kan man – hånden på hjertet – virkelig konkludere sådan på dette grundlag?

Et trevent “måske” til selen
Gennemgangen af mineralet selen følger samme mønster. Selen regnes som bekendt for en antioxidant, fordi der skal selen til at danne nogle enzymer, der virker antioxiderende. Når interessen for selen er så enorm (ca. 900 videnskabelige artikler om året) er det på grund af dets meget sandsynlige nytte i kampen mod kræft.

I forsøg efter forsøg har man fundet ligefrem dramatisk reduktion i kræfthyppigheden (op til 50 % eller mere), når selenindtaget bliver sat i vejret. Det har blandt andet den konsekvens, at det temmelig lave selenindtag i Danmark (typisk 45 mikrogram/dag) kan opfattes som en risiko. Disse forhold gør det faktisk svært ikke at mene, at øget selenindtag med stor sandsynlighed ville være en fordel for næsten alle.

Det indtryk deler rapportens forfattere ikke.

Først hævder de, at selv om man som vesteuropæer begynder at indtage mere selen, bliver ens antioxidant-beredskab ikke bedre af den grund.

Det burde de ikke have skrevet. Det er forkert!

Det gennemsnitlige indtag i Danmark og det øvrige Vesteuropa skal rundt regnet fordobles, hvis kroppen skal danne maksimale mængder af bare det vigtigste af de antioxiderende enzymer. Ingen selenkyndig i verden ved ikke dette.

Dernæst går rapporten let hen over selens immunstimulerende virkning samt dets betydning for skjoldbruskkirtlen og hjernen. Det sker ved brug af vage vendinger som “endnu er der dog ikke enighed om en sådan immunstimulerende virkning” samt en bemærkning om, at hjernen og skjoldbruskkirtlen “næppe er væsentligt berørt af lave selenindtag”. Ingen af delene dokumenteres. Men naturligvis er der rygdækning for bemærkninger som “næppe væsentligt berørt” og “endnu ikke enighed “. Om ikke andet kan man jo f.eks. selv være uenig.

Man går endda et skridt videre og diskuterer, om selen ligefrem kan fremkalde hjertesygdom, noget der modsiges af vist nok alle undersøgelser, der tværtimod for det meste tyder på det modsatte. Man begrunder antydningen med en henvisning til en lidet udbredt tysk hypotese, der af flere grunde er usandsynlig og i hvert fald er aldeles udokumenteret. Her forfremmes den næsten til at være et faktum, hvoraf der drages vidtgående konklusioner.

Endelig omtaler man ganske kort amerikaneren Clark’s banebrydende arbejde, som påviste et voldsomt fald i kræfthyppighed hos 1.300 forsøgspersoner, når de fik et dagligt tilskud af selen på 200 mikrogram (11). Clark’s forsøg fra 1996 vakte sensation verden over og har sat en intens forskning i gang i mange lande. Her bliver det til fire linjer.

Man slutter med at konkludere, at der ikke er selenmangel i Danmark, vurderet ud fra kendte selenmangelsymptomer. Desuden hedder det, at “selentilskud synes i dyreforsøg at kunne beskytte mod kræft”. Endelig er der “tvivl” om virkningsmekanismen.

Bemærk de spidsfindige forbehold, som her er sat i kursiv. Er “kendte mangelsymptomer” nok til at påvise selenmangel? (Nej, ikke hvis forhøjet kræftrisiko regnes for et tegn på mangel). Er det nu også kun i dyreforsøg, selen “synes at beskytte mod kræft”? (Nej, se f.eks. det netop nævnte forsøg af Clark). Hvilket motiv har man til at anføre, at der er “tvivl” om virkningsmekanismen? (her må læseren selv gætte).

Tvivl og manglende evidens
Disse eksempler kan give en fornemmelse for rapporten. Den består mest af referater af diverse forsøg og oversigter, som kommenteres enkeltvis. Stort og småt, lødigt og mindre lødigt. Der er ingen videnskabelig bearbejdning af data. Alligevel er der “konklusioner” i slutningen af hvert afsnit. Her får “tvivlen”, den utilstrækkelige eller manglende “evidens” og den manglende “fulde enighed” en tur til. Der er altid tvivl og utilstrækkelig evidens og ufuldstændig enighed i denne verden. Men hvis noget taler til ugunst for antioxidanter, har man “observeret” et eller andet.

Et særligt påfaldende træk er den ofte manglende sammenhæng mellem referater og konklusion. Se bare de to omtaler oven for. Man kunne i den forbindelse også nævne den store og meget grundige otte-årige SU.VI.MAX-undersøgelse, som beskrives indgående. Den viste, at en kombination af en bred vifte af antioxidanter nedsatte kræfthyppigheden hos raske mænd med 31 %. Dødeligheden faldt endnu mere. Dette er den eneste undersøgelse af sin art. Ingen anden undersøgelse kan altså modsige den. Men i konklusionen til det pågældende afsnit hedder det, at undersøgelser af antioxidanter og kræft “har været temmelig konsistente ved ikke at kunne påvise en beskyttende effekt….”.

Ser man det! Man nages uvilkårligt af en meget ubehagelig tvivl: Er de, der har læst artiklerne, de samme som dem, der har skrevet konklusionerne?

Rapporten skæmmes desværre af sjuskefejl. Især kan man ikke altid stole på referencelisten. Et eksempel: Søger man reference nummer 25 i den tro, at den handler om EDTA, som bebudet, finder man i stedet en artikel om frugt og grønt.

Værre er, at visse helt centrale videnskabelige arbejder glimrer ved deres fravær. Det gælder bl.a. det formentligt mest citerede videnskabelige værk om selen fra de senere år, M Rayman’s oversigt i The Lancet i 2000 (12). Det gælder også de fantastisk spændende nyere undersøgelser, der måske betyder, at E-vitamin kan halvere den (femdoblede) hjerterisiko, som ca. hver anden diabetiker trækkes med (14).

Listen over referencer omfatter kun godt 300 numre – et ret beskedent tal i denne forbindelse – ikke de 1.000, som journalisterne hørte om ved fremlæggelsen.

Det lader til at være et vilkårligt tal, man har nævnt.

Det var, lige som meget andet i rapporten, en tendentiøs tilsnigelse.
Vitalrådet.


Referencer:

1. Hathcock JN et al. Vitamins E and C are safe across a broad range of intakes. Am J Clin Nutr 2005;81:736-45.

2. Forman D et al. Vitamins to prevent cancer: Supplemental problems. The Lancet 2004;364:1193-4.

3. Christen WG et al. Design of Physician’s Health Study II – a randomized trial of beta-carotene, vitamins E and C , and multivitamins, in prevention of cancer, cardiovascular disease, and eye disease, and review of results of completed trials. Ann Epidemiol. 2000 Feb;10(2):125-34. Review.

4. Hercberg S et al. The SU.VI.Max study. Arch Int Med 2004;164:2335-2342.

5. Ignarro L J et al. Long Term Beneficial Effects of Physical Training and Metabolic Treatment on Atherosclerosis in Hypercholesterolemic Mice. PNAS 2004 (May 24) (online: www.pnas.org) (arkiv 4779).

6. Prieme H et al. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’deoxyguanosin excretion in smokers. Am J Clin Nutr 1997;65:503-7.

7. Cooke MS et al. Novel repair action of vitamin C upon in vivo oxidative DNA) damage. FEBS Lett 1998;439:363-7.

8. Moller P et al. Vitamin C supplementation decreases oxidative damage in mononuclear blood cells of smokers. Eur J Nutr 2004;43:267-74.

9. Dietrich M et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epiodemiol Biomarkers prev 2002;23:427-34.

10. Dietrich et al. Vitamin C supplementation decreases oxidative stress biomarker f2-isoprostanes in plasma of nonsmokers exposed to environmental tobacco smoke. Nutr Cancer 2003;45:176-84.

11. Clark LC et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer study group. JAMA 1996;276:1957-63.

12. Rayman M. The importance of selenium to human health. The Lancet 2000:;356:233-41.

13. Salonen et al. Six-year effect of combined vitamin C and E supplementation on atherosclerotic progression: the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study. Circulation. 2003 Feb 25;107(7):947-53.

14. Andrew P. Levy et al. The Effect of Vitamin E Supplementation on Cardiovascular Risk in Diabetic Individuals With Different Haptoglobin Phenotypes Diabetes Care 27:2767, 2004.

15. Podmore ID et al., Levine M et al, Poulsen HE et al. Does vitamin C have prooxidant effect? Nature 1998;395:231-2.